消化道肿瘤治疗的“精准打法”

病情复杂、易复发转移，消化道肿瘤是肿瘤治疗领域的“硬骨头”。近年来，以靶向和免疫疗法为代表的精准治疗快速进步，成为肿瘤治疗领域的“明星”利器，却很难在消化道肿瘤领域打开局面。

“究其原因，基础研究与临床实践脱节，缺乏有效的转化研究体系，导致众多临床研究遭遇失败。所以，建立贯通整个科研、医疗和产业界之间的转化研究体系，至关重要。”北京大学肿瘤医院副院长、消化肿瘤内科主任沈琳教授在10年前就提出了这一观点。

此后的10年间，她带领团队持续攻关，开展高水平临床研究的同时，建立起“消化道肿瘤精准治疗研究体系”。近日，她的团队捧回中华医学科技奖医学科学技术奖一等奖。

从临床前到临床

“在欧美国家，胃癌、食管癌发病率较低，研究投入和优先级低于肺癌、乳腺癌等肿瘤，相关研究较少。但这些肿瘤在我国发病率较高，且又缺乏足够的临床证据来帮助解决诊疗难题。”沈琳直言，“传统的临床试验模式，已不能满足目前的各项研发需求。让消化道肿瘤实现精准治疗，是开展各项探索的原始动力。”

在我国，消化道肿瘤防控形势严峻，特别是胃癌，患者人数占全球近一半；结直肠癌患者近年来人数也呈增长趋势。此外，我国的食管癌以鳞癌为主，也不同于欧美国家的腺癌类型。临床研究中，“广撒网、跟风、收获少”是常见现象。

沈琳认为，要重视研究成果转化，构建“从临床前到临床”的链条式转化研究的新模式。新模式要实现两大目标，一是推动“临床问题进入临床前平台探索”，二是“临床前成果回归临床应用”，实现双向转化研究，最终促进疾病的诊断、研究、转化和治疗。

“具体来说，需要从患者样本出发，结合多组学技术，实现更加准确的分子分型。在此基础上，要充分吸纳人工智能、材料科学等不同领域的新技术，优化模拟患者的研究模型，实现个体化诊疗，并推动研究成果转化。”沈琳说。

建立大规模样本库

2013年，沈琳研究团队的目光锁定在进展期消化道肿瘤患者微量标本和某些特殊细胞系上，将此作为破解问题的钥匙。研究团队决定开展临床队列研究，建立取之不尽的活体样本库，搭建人源肿瘤异种移植模型。

人源肿瘤异种移植模型是将肿瘤患者的肿瘤组织移植至重症免疫缺陷型小鼠体内，并使肿瘤组织在小鼠体内生长，从而构建成的一种肿瘤模型。此种模型，没有经过任何人工培养，所以其生物学特性，与临床相似度更高。

在研究团队的不懈努力下，这个国际领先的大规模消化道肿瘤临床前研究最佳拟人化动物模型库建成了。模型包含超过200例样本，各亚型齐全，有携带HER2、EBV、KRAS、MSI-H等不同靶分子标签模型，能模拟患者远处转移、继发耐药等情况。

研究平台依靠模型，完成了近20种抗肿瘤新药的临床前疗效及安全性探索研究，直接推动吡咯替尼、阿法替尼等快速进入Ⅰ~Ⅱ期临床研究，极大加快了抗肿瘤新药研发。

临床方案要实用

每天，沈琳的科室要接诊大量消化道癌晚期患者。“临床诊疗不仅要创新，而且要实用。一方面，要找到治疗局部晚期或晚期消化道肿瘤的新方案或新药，降低患者复发和死亡风险。另一方面，要在患者治疗前进行精准的基因检测，同时实时动态监测病情进展，指导精准治疗的临床决策。”

该团队牵头参与了几乎国内所有胃肠道肿瘤精准治疗药物方案的临床试验，确立了我国晚期胃肠道肿瘤精准治疗和综合治疗的多种诊疗规范和方案，推动曲妥珠单抗、多西他赛、“紫杉醇﹢卡培他滨”等药物方案在国内获批或纳入诊疗指南。

在国际上，该团队也发出了“中国声音”。研究团队发起全球最大规模的多中心随机对照临床研究。研究历时10年，在全国27家大型中心纳入1094例局部晚期胃癌患者，首次证实胃癌的一线化疗方案（SOX方案）优于单纯术后辅助治疗，降低复发风险23%，改写了国际临床指南。

晚期食管癌和胃癌患者普遍存在进食障碍、营养不良现象，这降低了生活质量、临床药物疗效等。研究团队发起了全球首个随机对照Ⅲ期研究，探索了早期营养和心理干预联合标准一线化疗对晚期食管癌、胃癌患者生存的影响。研究历时6年，共入组患者328例。结果表明，早期营养和心理干预联合一线化疗对比单纯化疗，将晚期患者的总生存期从11.9月延长至14.8月。

制定规范推广经验

这些年，研究团队推动形成了20余部国际国内胃肠道肿瘤诊疗规范，并代表中国临床肿瘤学会撰写消化道肿瘤各年度诊疗指南。

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