低氧诱导因子与低氧相关疾病信号通路的关系

0 引言 Introduction

1992 年，SEMENZA 和WANG 首次提出了低氧诱导因子(hypoxia inducible factor，HIF)的概念[1]，而2019 年诺贝尔奖生理学奖的揭示则是将HIF 的研究引到了舞台中央，其中HIF-1α最受瞩目，定位在14 号染色体的q21-q24 区，由826 个氨基酸组成[2]。HIF-1α 的N 端有一个与HIF 反应原件核心DNA 结合的bHLH域，与下游PAS域共同构成HIF-1α的氧张力感受区[3]，HIF-1α 还包括起调节转录作用的C 端反式激活结构域(TAD-C)、起激活转录作用的N 端反式激活结构域(TAD-N)和富含Pro/Ser/Thr 的氧依赖降解结构域(ODDD)[4]。大量研究证明，低氧是各种病症中常见的生理和病理反应过程，会导致PI3K/Akt/mTOR、MAPK、JAK/STAT、TGF-β/Smad、NF-κB、Notch 等 信号通路的调控发生变化[5-10]，从而影响细胞周期、形态结构、代谢、增殖、分化、自噬、凋亡等方面，成为一种潜在的环境死亡因子。这些低氧信号通路的变化是否与HIF-1α 有关？是值得深思还未见报道的问题。

1 资料和方法 Data and methods

1.1 文献检索和筛选要求应用计算机检索2000 至2019 年PubMed、Medline 数据库，以及 2011 至 2019 年中国知网、万方数据库发表的相关文献，检索关键词为“hypoxia inducible factor 1α，signal pathway”“低氧诱导因子1α，信号通路”。

1.2 文献筛选标准纳入标准：HIF-1 与低氧环境下信号通路相关的文章。排除标准：只有HIF-1 或者只有信号通路表达的文章。

1.3 质量评估及数据的提取经资料收集者互相评估纳入文献的有效性和适用性，通过阅读文题和摘要进行初步筛选；排除中英文文献重复性研究，以及内容不相关的文献，最后纳入62 篇文献进行综述。

2 结果 Results

2.1 HIF-1α 与经典PHDs/HIF-1α/pVHL 通路HIF-1α 几乎在所有哺乳动物细胞内都表达，但却基本不能在常氧细胞内观察到，这是因为在氧气正常存在的情况下，脯氨酸羟化酶(PHDs)将HIF-1α 的第564 位和第402 位脯氨酸羟基化，同时ODDD域与肿瘤抑制蛋白(pVHL)结合，并与募集的多种泛素蛋白结合共同组成泛素连接蛋白酶复合体，作用于HIF-1α 亚基并使之降解。常氧时在细胞内还存在另外一种阻碍HIF-1α 作用的因子，即HIF-1 抑制因子(FIH-1)。FIH-1 使HIF-1α C 端反式激活结构域第803 位天冬氨酸残基羟基化，从而阻止了HIF-1α与CBP/P300 的结合[3]，使下游靶基因不能表达。当细胞低氧时，HIF-1α 进入核内与稳定存在于核内的HIF-1β 结合，构成异源二聚体形式的HIF-1，并结合到基因的低氧反应原件HRE 上诱导靶基因表达，影响下游因子，这一过程依赖于转录激活辅助因子(CBP/P300)。HIF 的激活影响下游一系列因子活动，包括促红细胞生成素、血管内皮生长因子、活性氧等因子，调节无氧糖酵解和氧化磷酸化过程[11]，在细胞的各种生命活动中发挥重要作用。

2.2 HIF-1α 与其他低氧相关信号通路

2.2.1 HIF-1α 与PI3K/Akt/mTOR 通路 膜磷脂肌醇被磷脂酰肌醇-3 激酶(phosphoinositide 3-kinase，PI3K)磷酸化而激活，生成3，4 二磷酸磷脂酰肌醇(phosphatidylinositol-3,4-biphosphate，PI-3,4P2) 及3，4，5 三 磷 酸 磷 脂 酰 肌 醇(phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate，PI-3,4,5P3)， 与Akt结合后定位到质膜上，使后者充分磷酸化后完全激活，启动下游底物哺乳动物雷帕霉素靶向蛋白( mammalian target of rapamycin，mTOR)的翻译过程。作为细胞中经典的再灌注损伤救援激酶信号之一，PI3K/Akt/mTOR 通路在细胞内广泛存在，参与细胞增殖分化、代谢、炎症和保护过程[12]，并与促进细胞凋亡、改变组织重塑和转移等相关的信号有关[13]。

已有研究表明，PI3K/Akt 途径主要通过增强HIF-1α mRNA 的蛋白质翻译过程增加HIF-1α 蛋白质水平，这种方式被证明是依赖或独立于下游mTOR[14]。SEGUELLA 等[15]在S100B 蛋白以及S100B 蛋白阻断剂存在的情况下研究Akt、mTOR、HIF-1α 等分子蛋白在人结肠癌Caco-2 细胞中的表达，证明S100B 可以激活Akt/mTOR/HIF-1α 信号通路引起血管生成炎症级联，上调血管内皮生长因子及其受体，刺激细胞增殖和血管生成递质的释放，见图1。TONG 等[16]在多发性骨髓瘤细胞中研究发现长非编码RNA(LncRNAs) DARS-AS1 的表达水平与HIF-1α 的表达水平呈正相关，且HIF-1α 蛋白表达水平反过来受DARS-AS1 的调控。随后他们在DARS-AS1 的启动子区域发现了2 种可能的HRE 区域，并用芯片验证了HIF-1 与预测的这2 个区域结合，同时他们发现 DARS-AS1 在低氧环境下通过RNA 结合蛋白(RBM39)调节mTOR 信号传导，以此推测DARS-AS1 通过抑制mTOR 途径来抑制HIF-1α 的翻译。LEE 等[17]在研究O-环磷酰肌酐-1-磷酸(cP1P)对骨髓间充质干细胞治疗潜力的影响及其调控机制的过程中，发现由cP1P 触发的mTOR 信号通路通过S6K1 途径调节HIF-1α 的翻译，同时cP1P 触发的mTOR 途径诱导双耳D 同源蛋白1表达，导致HIF-1α 核转位。他们认为cP1P 通过mTOR 依赖性HIF-1α的翻译和核转位增强了骨髓间充质干细胞的治疗潜力。SHI 等[18]以阻塞性黄疸大鼠为研究对象，观察右美托咪啶对其肺损伤的影响机制，发现右美托咪啶通过PI3K/Akt/HIF-1α信号通路减轻阻塞性黄疸大鼠肺损伤。PEI-YUAN 等[19]将受体酪氨酸激酶AXL 过表达慢病毒转染EAhy926 细胞用R428 处理，通过分析各种信号分子的激活情况，确定了AXL 在低氧高糖条件下通过PI3K/Akt/mTOR/p70S6K 依赖性方式调节HIF-1α 表达。以上各种研究结果表明，HIF-1α 在低氧环境下确实受PI3K/Akt 信号通路调控，从而导致下游分子表达水平升高或降低，而这种调控是否依赖于mTOR 还有待证实。

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