酶响应性纳米粒子治疗肿瘤：纳米粒子积累和药
0 引言 Introduction
癌是一大类涉及异常细胞生长并可能会侵袭或扩散到身体其他部位的疾病，根据世界卫生组织2020年的报告，癌是目前全球第二大致死性疾病，2018年约960万人死于癌症[1]。目前对于恶性肿瘤的治疗理念和治疗方法仍在不断探索和改进中。传统的手术治疗与放化疗均存在不同程度的风险，例如术后并发症、周围正常组织损害等，对患者远期生活质量产生巨大影响，因此精准、高效与低毒是抗肿瘤治疗的重要发展方向[2-3]。
纳米粒子在负载抗肿瘤药物方面有着广阔的应用前景。纳米粒子类药物稳定性高，且在肿瘤微血管中具有增强的渗漏与滞留效应，在降低药物毒性作用的同时提高了抗肿瘤效率[4]，其中刺激响应性纳米粒子抗肿瘤药物是目前的研究热点。针对肿瘤微环境或载药体系的特殊性，刺激响应性纳米粒子接受内、外界刺激，自身理化性质发生响应性改变，从而降低药物毒性、提高抗癌靶向性[5]，改善了传统非刺激响应性纳米粒子入血后稳定性下降、渗透性差、释药影响因素复杂等不足[6]。
酶响应性纳米粒子是这一类纳米粒子的重要部分，它通过在响应位点处连接特异性酶的底物[7-8]，借助肿瘤细胞内特异性高表达的酶触发响应性[9]，并发生功能或特性上的变化，例如暴露功能性末端、特定方向的形态改变等，从而提高靶向性、渗透性与药物留存率，达到更好的抗肿瘤效果[10]。酶响应性纳米粒子治疗肿瘤目前已有大量研究，该综述将酶响应性纳米粒子分为释药型和功能型2个基本类型，总结近年来该类型药物的研究发展情况，为今后酶响应性抗肿瘤纳米粒子的设计以及其在肿瘤治疗中的应用提供参考。
1 资料和方法 Data and methods
1.1 资料来源由第一作者应用计算机检索CNKI、万方数据库及PubMed、Web of Sciene数据库，中文检索词为“纳米粒子；肿瘤；酶；药物载体；响应”，英文检索词为 “nanoparticles；neoplasms；enzymes；drug carriers；responsive”，发表年限限制为2010年1月至2020年6月，筛选与该文相关性较高的具有价值的文章进行分析总结。检索文献类型：研究原著、综述等。
1.2 纳入与排除标准
纳入标准：①与制备酶响应性纳米粒子相关，且与肿瘤治疗相关的文献；②近期发表或在权威杂志上发表的文章；③论点论据可靠、论述逻辑严密的文献。
排除标准：①内容相关性差、重复性文献；②研究数据偏少，参考价值较低的文献；③相对陈旧，研究方向关注度偏低文献。
1.3 质量评估与数据提取初步检索并根据题目、关键词筛选得到文献837篇，排除与肿瘤治疗无关、相对陈旧、研究方向关注度偏低的文献、研究数据偏少、参考价值较低的文献783篇，纳入54篇符合标准的文献进行综述，见图1。
图1｜文献筛选流程图
2 结果 Results
作者将检索到的2016至2020年的肿瘤相关酶响应性纳米粒子研究数量按年份进行统计并绘制趋势图，见图2。趋势图显示，近5年来肿瘤相关的酶响应性纳米粒子研究逐年稳定上升，到2020年6月为止，2020年相关文献数量也已超过50篇。肿瘤相关的酶响应性纳米粒子是近几年的研究热点之一。
图2｜2016至2020年肿瘤治疗相关酶响应性纳米粒子研究趋势图
2.1 释药型酶响应纳米粒子抗肿瘤药物设计释药型酶响应纳米粒子抗肿瘤药物是一类将酶响应与药物释放相关联的响应性纳米粒子，这类纳米粒子的设计特点在于通过肿瘤特异性酶来触发负载药物的释放，其主要优点在于：①通过提高药物在纳米粒子上的包封率，间接提高在靶向位点的递送效率[11-12]；②降低非特异性释放，降低对非靶向器官的毒性[13-14]；③提高药物在靶向位点的释放率，直接提高药物递送效率[15]。可简单归类为以下3种类型：连接型、包封型、前药激活型。
2.1.1 连接型载药体系 连接型载药体系将药物通过中间连接物与纳米粒子相连接，是一种重要的释药型酶响应纳米粒子的设计方式。ZHANG等[16]设计了一种树状大分子纳米粒子，通过组织蛋白酶D响应性的四肽接头将多柔比星缀合到纳米粒子表面，利用增强的渗漏与滞留效应及表面电中性，纳米粒子在肿瘤细胞中获得较高积累，并在溶酶体内响应组织蛋白酶D来释放多柔比星，诱导乳腺癌细胞发生凋亡。动物实验中在给药量相同的情况下，该纳米粒子药物的肿瘤生长抑制效果达到了61.9%，明显高于游离多柔比星的45.4%。此外，BEN-NUN等[17]设计了一种负载多柔比星的自组装纳米纤维短肽，这种短肽纤维利用增强的渗漏与滞留效应到达肿瘤组织，被肿瘤细胞摄取后响应溶酶体内的组织蛋白酶B，短肽降解并释放多柔比星，这种纳米短肽实现了较高的降解率，同时明显提高了多柔比星的释放率。因此，根据上述研究可以总结，这一类纳米粒子缀合药物的基本设计通常需要：①药物与载体上存在可连接的活性位点；②合成靶目标酶的响应性底物并连接药物与载体。
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